Tapahtumat sijoittuvat 1800-luvun alkupuolelle, jolloin alettiin rakentaa suurta rautatietä. Sen oli määrä kulkea itärannikolta länsirannikolle, koko valtavan Amerikan mantereen halki.
Maa, jolle rautatie piti rakentaa, tuli äkkiä suunnattoman arvokkaaksi. Maanomistajat pitivät siitä kiinni kynsin hampain, ja muut taistelivat keinoja kaihtamatta saadakseen sitä haltuunsa.

Elokuvassa tutustumme häikäilemättömään psykopaattiin ja kostajaan (Henry Fonda), joka yrittää ampua hengiltä kokonaisen perheen ja vierittää syyn puoliverisen intiaanin (Jason Robards) niskoille. Rautatien johtajakaan ei ole aivan viaton. Charles Bronson esittää tässä kovassa lännenfilmissä miestä, joka aikoo kostaa veljensä kuoleman...
Huuliharppukotaja on elokuva, joka teki Sergio Leonesta kuuluisan westernohjaajan. Se on samalla hänen trilogiansa ensimmäinen osa.